1958年8月16日、母の実家のあるアメリカ合衆国ミシガン州ベイシティ（Bay City）マーシー病院で、8人兄妹の3番目に出生。1984年ごろまで1961年生まれということにしていた。
父はイタリア系シルビオ・シッコーネ、母はフランス系マドンナ・シッコーネ。（母娘とも同名）
母はマドンナ（娘）が6歳の時肺がんで逝去。
1976年奨学金を得て、ミシガン大学へ入学。専攻はダンス。
19歳のときミシガン大学をドロップ・アウトし、単身ニューヨークへ。このとき彼女の財布にはたったの35ドルしか入っていなかった。
そして6年あまりに及ぶ厳しい下積み期間を経て、83年、アルバム『マドンナ』でデビュー。シングル・カット曲を立て続けにヒットさせ、まだその余韻がのこる翌84年『ライク・ア・ヴァージン』で世界的な成功を手中に収める。
1986年には3rdアルバム｢True Blue｣を発売。全曲の作詞やプロデュースを担当し、高いアーティスト性を発揮し始めた。全世界28ヵ国で1位を記録し、ギネスブックにも認定された（史上3位の記録で、1位はエルビス・プレスリー、2位はクリフ・リチャード）。
1989年には4thアルバム｢Like A Prayer｣を発表する。同名のファーストシングルのプロモーションビデオで十字架を燃やすなどの大胆な演出を用い、世界的な宗教上の議論を巻き起こした。
現在イギリスの映画監督ガイ・リッチーと二度目の結婚。パーソナルトレーナーをしていたカルロス・レオンとの間に１女、ガイ・リッチーとの間に１男あり。
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